A minden 500. újszülöttet érintő vízfejűség súlyos agykárosodáshoz, olykor újszülöttkori halálhoz vezet. Kaliforniai kutatók feltárták a rendellenesség molekuláris hátterét, ami elősegítheti jövőbeli terápiák kidolgozását.

A veleszületett vízfejűség - az agy-gerincvelői folyadék kóros felhalmozódása az agyban - az egyik leggyakoribb születési rendellenesség, amely minden 500 újszülöttből egyet érint. Az agykárosodást és szellemi visszamaradottságot, sőt, olykor az érintett koraszülöttek, újszülöttek halálát okozó súlyos probléma egyelőre csak tünetileg kezelhető: műtétileg beültetett csövön át vezetik el a felgyülemlett folyadékot.

Magzati agyvérzés állhat a háttérben

A rendellenesség kialakulásának okai mindezidáig homályban maradtak, noha a kutatók egy ideje már sejtik, hogy a vízfejűség valamiképpen kapcsolatban állhat a fejlődő magzati agyban bekövetkező vérzésekkel. A kapcsolat pontos mibenlétének felderítése azonban nélkülözhetetlen a megfelelő megelőzési és kezelési stratégia kialakításához.

A kaliforniai Scripps Research Institute munkatársainak felfedezése nyomán egy vérben keringő, lipid-természetű molekula, a lizofoszfatidsav (lysophosphatidic acid, LPA) került az érdeklődés célkeresztjébe. A kutatók véleménye szerint a vízfejűség oka az, hogy a magzati korban elszenvedett agyvérzések alkalmával az LPA nagy mennyiségben kerül az agyszövetbe, ahol kedvezőtlen hatást gyakorol a fejlődő idegsejtekre. Jerold Chun és munkatársai a Science Translational Medicine-ben tették közzé eredményeiket.

A kutatók bebizonyították, hogy fejlődő egérembriók agyában a vér és az LPA ugyanazokon a receptorokon keresztül fejti ki kártékony hatását, s a kialakuló agykárosodás súlyos vízfejűséget eredményez. Ugyanakkor mind az LPA-t kötő receptor kiiktatása (génmódosítással), mind az embriók előkezelése a receptort gátló vegyülettel jelentősen mérsékelte a károsodás súlyosságát. Jerold Chun, a Scripps idegtudományi központjának professzora szerint ez elégséges kiindulópont a jövőbeni orvosi kezelés kidolgozásához, sőt: más idegrendszeri fejlődési zavarok kapcsán is ráirányítja a figyelmet az LPA-ra.

A kezelt egerek vízfejűek lettek

Chun laboratóriuma hosszú ideje foglalkozik az agy fejlődését befolyásoló lipid-természetű jelmolekulák, köztük az LPA kutatásával. Az LPA normális körülmények között is termelődik a gyorsan növekvő magzati agyban, és nélkülözhetetlennek tűnik az idegi őssejtek egészséges fejlődéséhez. Azonban amikor a kutatók abnormálisan magas koncentrációban adagolták az LPA-t az egérembriók agyába, az ismert anyag váratlan hatást gyakorolt a szerv fejlődésére: valamennyi kezelt kisegér felfúvódott, folyadékkal telt aggyal jött világra. Ez volt az a megfigyelés, amely alapján a kutatók megsejtették az LPA és a vízfejűség közötti összefüggést.

A betegségről szóló szakirodalmat áttekintve kiderült, hogy a vízfejűség gyakran jár együtt magzati korban bekövetkezett agyvérzésekkel, illetve egyes agyi struktúrák rendellenes fejlődésével. Rögtön felismerték a kapcsolatot e korábbi megfigyelések és az LPA újonnan észlelt hatásai között, hiszen az LPA - mint a véralvadásban szerepet játszó molekula - koncentrációja a bevérzések helyén kiugróan magas értéket érhet el, és az LPA-val kezelt egerek agyában a vízfejű emberi magzatokon leírtakhoz hasonló agyszerkezeti hibákat találtak.

Zavar az agyfolyadék áramlásában

Az agy-gerincvelői folyadékot - vagy likvort - az agykamrákban található speciális érfonatok termelik, és szerepei közé tartozik, hogy alapvető tápanyagokkal lássa el az agyat, és védje azt a mechanikai behatásokkal szemben. Az agykamrákat bélelő ún. ependimasejtek mozgékony, szőrszerű felszíni nyúlványokkal rendelkeznek, melyekről azt gondolják, hogy előmozdítják a likvor normális áramlását. Ám az LPA-val kezelt egerekben a kamrák faláról foltokban hiányzott az ependima-borítás, s ez megzavarhatta a folyadék mozgását. Ezen túlmenően azokat a kamrai struktúrákat, amelyek a likvor elfolyását lennének hivatottak biztosítani, a kezelt egerekben a sejtek túlzott burjánzása részlegesen eltömítette, ami szintén hozzájárulhatott az agyat károsító folyadékgyülem kialakulásához.

A kutatók ugyanilyen eredményeket értek el, ha LPA helyett vérrel kezelték az egérembriók agyát - ami nem meglepő, hiszen a vér nagy mennyiségben tartalmazza ezt a lipidet. Ezzel alátámasztották, hogy a vízfejű emberi magzatokban megfigyelt agyvérzések nagy valószínűséggel az LPA felszabadulása útján vezetnek a deformációhoz.

Hogy megtudják, miként fejti ki az LPA e kártékony hatásait, a csoport genetikailag módosított egereket hozott létre, amelyekből az LPA két receptora, az LPA1 és LPA2 közül az egyik, másik, vagy mindkettő hiányzott. Feltételezték, hogy az LPA ezekhez a receptorokhoz kötődve befolyásolja a magzati agykamrát bélelő őssejtek működését. Kiderült, hogy az LPA-kezelés hatására csak akkor jön létre a vízfejűség, ha az LPA1 receptor jelen van az állatokban. Ha ezt a receptort célzottan gátolták, az LPA-val kezelt egerekben kialakuló vízfejűség tünetei jóval kevésbé voltak súlyosak.

Más agyfejlődési zavarok hátterében is ez a molekula állhat

Az LPA1-et gátló szerek más betegségek, például a tüdőfibrózis kezelése céljából már klinikai fejlesztés alatt állnak. Chun csoportjának eredményei arra ösztönözhetik a fejlesztésben részt vevő gyógyszercégeket, hogy a tesztelést kiterjesszék a vízfejűségre is. Az elképzelés szerint azoknál a magzatoknál, akiknél az anya sérülése vagy fertőzés miatt fennáll az agyi vérzések fokozott veszélye, vagy ilyen vérzés már igazoltan be is következett, a rövid hatásidejű LPA1-receptor-gátlók alkalmazásával csökkenthető volna a vízfejűség kialakulásának valószínűsége.

A felfedezés, hogy az LPA nagy dózisban megzavarja az agy fejlődését, további jelenségek megértését is elősegítheti. Maga a magzati agy is termelhet túlzott mennyiségű LPA-t, ami ugyanúgy abnormális fejlődéshez vezethet. Ezen túlmenően egyéb, agyfejlődési rendellenességhez köthető viselkedési zavarok, többek között a szkizofrénia és az autizmus hátterében is a magzati agyat érintő vérzést, fertőzéseket, illetve agykamrai abnormalitásokat feltételeznek.

Chun és csoportja elkötelezett a kutatás folytatása mellett. Meggyőződésük, hogy az LPA-nak való túlzott kitettség változatos formákban képes kárt okozni a fejlődő agyban, attól függően, hogy az agy melyik részét, a fejlődés melyik stádiumában, és milyen hosszú ideig éri a behatás.

(forrás: origo.hu)